近日，華中科技大學化學與化工學院唐從輝課題組和廖榮臻課題組的最新合作研究成果“Cobalt-Catalyzed Acceptorless Dehydrogenation of Primary Amines to Nitriles”在國際頂級期刊《美國化學會志》（J. Am. Chem. Soc.）上刊發。
腈類化合物是天然產物、藥物和許多生物活性分子中的重要結構單元，發展高效構建腈類化合物的合成方法具有重要研究價值。而從一級胺直接脫兩分子氫制備腈無疑是最具有原子經濟性，簡潔性和可持續性的合成方法，但是目前該反應受限于氧化脫氫體系和貴金屬催化的無受體脫氫體系，相較之下，更具可持續性的廉價金屬催化的無受體脫氫體系尚未實現。唐從輝課題組致力于廉價金屬催化的均相、多相（單原子、納米）催化體系開發（近期代表性工作：J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 10.1021/jacs.4c00493; J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 2769-2778; J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 4142-4149; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202314708; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202314364; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202303433）。在此，作者使用鈷催化劑與N,N?雙齒配體，成功實現了一級胺在沒有氧化劑和氫受體的情況下直接雙脫氫生成腈(圖1)，該反應具有無需氧化劑、可持續性好、原子經濟性高等特點，為合成結構多樣的腈類化合物提供了一種新的方法。
圖1. 鈷催化一級胺雙脫氫生成腈
作者首先對反應的條件進行了篩選，實驗發現使用[Cp*Co(tBuPPH)I]+I?作為催化劑，t–BuOK為堿，甲苯為溶劑，在110 °C下反應24 h，一級胺脫氫的最佳效率可達89%（圖2）。對照實驗表明，催化劑和堿對反應效率有直接影響。而且，該反應具有良好的一級胺底物普適性，具有多種不同電性取代基的苯甲胺，雜環甲胺等都可以在該體系中兼容，以中等至良較好的收率得到對應的腈類化合物。此外，該體系對二級胺底物也具有良好的脫氫效果，獲得對應的亞胺產物。
圖2 對照實驗和胺的底物范圍
作者通過控制實驗、氣體收集實驗、動力學實驗對反應機制進行了仔細的實驗研究?？刂茖嶒灒▓D3. A）表明一級胺的脫氫需要金屬和配體的協同作用，堿是鈷催化劑的活化劑，脫掉一分子HI的催化劑是催化活性物種。作者還設計了氫氣收集裝置（圖3. B），幾乎和理論產量等量的收集到了產生的氫氣。在動力學實驗中，作者為了保證實驗數據的準確性，將反應時間控制在較短的時間內。首先，反應速率和底物濃度的關系研究表明，在一定的濃度范圍內，反應速率和底物濃度呈正相關，底物濃度過高時，反應速率不再受濃度影響。反應級數研究表明，底物和催化劑的反應級數為一級，而堿的反應級數為零級。哈密特實驗展示了該催化體系具有明顯的給電子效應。動力學同位素實驗則說明C–H的脫去是反應速率限制步驟。
圖3. 反應機理研究
為揭示上述鈷催化一級胺無受體脫氫生成腈的反應機理，作者以PhCH2NH2脫氫作為模型反應，進行了DFT計算研究，并基于計算和實驗所得機理信息建立了如圖4所示的催化循環。反應始于PhCH2NH2氮原子與鈷中心配位的中間體Int1。在第一分子脫氫反應中，Int1首先發生配位異構使PhCH2NH2亞甲基的氫原子靠近鈷中心，形成agostic 中間體Int2，隨后經過“外球式”過渡態TS1將PhCH2NH2上的氫負轉移到Co金屬中心，生成Co?H配合物Int3。Int3中PhCH2NH3+片段通過氫鍵與吡唑配體絡合。在吡唑配體上Nβ原子的協助下，Int3中PhCHNH2+的質子經由過渡態TS2和TS3轉移到另一分子底物PhCH2NH2中，形成含有PhCH2NH3+片段的中間體Int6。在上述質子轉移過程中，亞胺中間體（PhCHNH）被釋放出來。隨后，Int6的Co?H和N?H（來自PhCH2NH3+片段）通過七元環過渡態TS4進行H?H偶聯，放出第一分子H2并再生Int1。
圖4. PhCH2NH2雙脫氫轉化為腈的催化循環
在第二分子脫氫反應中，Int1中與Co中心配位的芐胺被亞胺取代形成配合物Int1'。Int1'首先經由過渡態TS5將亞胺N?H上的質子轉移到吡唑配體的Nβ上，形成Co?N中間體Int7。Int7通過四元環過渡態TS6以“內球式”機理完成亞胺C?H的氫負向Co中心的轉移，生成Co?H中間體Int9，并釋放出產物苯甲腈。隨后，Int9通過氫鍵與另一分子PhCH2NH2絡合形成Int5，Int5依次經歷質子轉移（TS3）和H-H偶聯（TS4）步驟，放出第二分子H2并再生Int1參與下一個循環。
理論計算結果表明第二分子脫氫過程中的氫負轉移（TS6）具有最高的總能壘，為33.7 kcal/mol，是該雙分子脫氫反應的決速步。值得注意的是，吡唑配體的Nβ原子在催化反應中可以助力質子從亞胺離子向芐胺的轉移，有效促進了胺類底物的兩分子脫氫過程。
綜上所述，本工作首次報道了一種能夠實現一級、二級胺底物在無氧化劑和無氫受體條件下脫氫反應的非貴金屬鈷催化劑，并揭示了反應過程存在重要的金屬?配體協同脫氫效應。機理研究和密度泛函理論計算表明第一步脫氫過程經歷“外球式”機制，而第二步脫氫過程則經歷“內球式”機制。另外，吡唑配體上Nβ原子具有質子傳遞功能，促進脫氫過程的進行。
華中科技大學唐從輝研究員與李曼副教授（理論計算部分）為共同通訊作者，華中科技大學博士研究生田海濤和碩士研究生丁彩云為共同第一作者。該研究工作得到了國家自然科學基金（22001086、22371083）、中央高?；究蒲袠I務費（HUST 2020kfyXJJS094）、北京大學天然藥物及仿生藥物國家重點實驗室（K202011）的資助。
論文信息：
Cobalt-Catalyzed Acceptorless Dehydrogenation of Primary Amines to Nitriles
Haitao Tian, Cai-Yun Ding, Rong-Zhen Liao, Man Li,* and Conghui Tang*
J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 10.1021/jacs.4c00493.
論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.4c00493
