2月16日，國際期刊《Nature Communications》在線刊發(fā)了化學(xué)與化工學(xué)院鐘芳銳教授和廖榮臻教授的最新合作研究成果“Accessing ladder-shape azetidine-fused indoline pentacycles through intermolecular regiodivergent aza-Paternò-Büchi reactions”。該論文發(fā)展了一種N-磺酰亞胺與吲哚或其他雜環(huán)化合物的分子間能量轉(zhuǎn)移[2+2]光環(huán)加成反應(yīng)，該能量轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)具有條件溫和、底物范圍廣、產(chǎn)率高、區(qū)域選擇可控發(fā)散、非對映選擇性專一等特點，為具有張力構(gòu)象的氮雜環(huán)丁烷并吲哚啉三維分子結(jié)構(gòu)的合成提供了一條簡單高效的合成策略，并且通過機(jī)理實驗和DFT計算對光催化反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了詳細(xì)研究。
氮雜環(huán)丁烷（吖丁啶）是有機(jī)合成中一類重要的飽和四元含氮雜環(huán)化合物，它不僅是有機(jī)合成中的重要原料、中間體、催化劑，也是氨基酸、生物堿、藥物活性分子的重要結(jié)構(gòu)單元。然而由于缺乏有效的合成方法，在目前的藥物開發(fā)中，具有剛性構(gòu)象、三維幾何結(jié)構(gòu)的氮雜環(huán)丁烷小分子具有較大的研究潛力，然而實現(xiàn)此類分子由Sp2雜化的砌塊到Sp3雜化的三維分子產(chǎn)物的簡潔合成仍頗具挑戰(zhàn)，限制了此類三維復(fù)雜分子在生物活性分子的合成中的應(yīng)用。
圖1. 論文的研究構(gòu)思
為了解決這一問題，基于課題組已有的研究基礎(chǔ)，我們課題組在此提出一種可見光促進(jìn)的分子間能量轉(zhuǎn)移去芳構(gòu)化策略，使用噻噸酮作為三線態(tài)光敏劑催化分子間氮雜-[2+2]光環(huán)加成反應(yīng)（aza-Paternò-Büchi反應(yīng)）。該反應(yīng)可以將平面砌塊快速地組裝成具備連續(xù)季碳中心、不同的頭對頭/頭對尾區(qū)域選擇性以及絕對的exo立體選擇性的梯形多環(huán)氮雜環(huán)丁烷并吲哚啉。該反應(yīng)體系針對吲哚類天然產(chǎn)物分子（色胺、色醇、褪黑素等）也適用，反應(yīng)可以放大至克級實驗，并且體現(xiàn)出較高的產(chǎn)率和非金屬綠色可持續(xù)性。
圖2. 能量轉(zhuǎn)移催化[2+2]環(huán)加成構(gòu)建吖丁啶的反應(yīng)機(jī)理
為了進(jìn)一步催化機(jī)理，作者開展了紫外吸收實驗、循環(huán)伏安和Stern-Volmer猝滅實驗，證明了亞胺底物和吲哚類底物均可猝滅光敏劑的激發(fā)態(tài)，但前者占主導(dǎo)地位。DFT機(jī)理研究揭示了區(qū)域和立體選擇性的來源，N原子上的自旋密度較高，鍵形成的位置與自旋密度的位置有關(guān)，造成不同路徑中的中間體存在顯著的能量差異，使得本反應(yīng)中C-N鍵優(yōu)先成鍵，這顯著區(qū)別于傳統(tǒng)aza-Paternò-Büchi反應(yīng)中的C-C鍵優(yōu)先成鍵。參考DrugBank數(shù)據(jù)庫的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，該反應(yīng)的產(chǎn)物呈現(xiàn)出顯著的三維立體性，其中許多產(chǎn)物的3D評分位于數(shù)據(jù)庫中的前0.5%，此研究有效地豐富了具有高分子復(fù)雜性和未知拓?fù)浠瘜W(xué)空間結(jié)構(gòu)的三維分子的合成工具箱。
圖3. 產(chǎn)物的三維分?jǐn)?shù)評價
鐘芳銳教授和廖榮臻教授為本文的共同通訊作者，化學(xué)與化工學(xué)院2019級博士研究生黃建建和化學(xué)與化工學(xué)院2019級碩士研究生周太平為論文的共同第一作者，華中科技大學(xué)為唯一通訊單位。該項工作得到了國家重點研發(fā)計劃（2021YFF1200203，2018YFA0903500）、深圳市科技創(chuàng)新委員會（JCYJ20220530160805011），華中科技大學(xué)交叉研究計劃（2023JCYJ001）等項目的資助。
文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-45687-0
