心臟瓣膜病是全球心血管疾病發病和死亡的主要原因，且目前沒有藥物可以阻止瓣膜惡化，因此瓣膜置換手術依舊是最有效的治療方案。目前臨床中使用的心臟瓣膜假體主要可以分為機械瓣膜和生物瓣膜兩種。其中，機械瓣膜雖然使用年限較長但是患者需要進行終身的抗凝血治療，而生物瓣膜由于不可再生和鈣化導致其使用壽命僅為10-15 年。面對這些挑戰，具有再生能力的組織工程心臟瓣膜的開發具有重大意義，但該種新型瓣膜假體的構建通常涉及到復雜的多種功能性藥物分子的負載等復雜設計，這也極大的限制了其臨床轉化的潛力。
Figure. 1 PEG/PSBMA-DHV的制備及機制示意圖
傳統的基于共價鍵的交聯策略，在提高瓣膜的力學強度的同時也會導致致密的孔隙結構的形成，同時由于其不可降解性導致在一定程度上妨礙了細胞的浸潤，不利于再細胞化和組織再生。此外，傳統的組織交聯劑通常為生物惰性，難以指導細胞行為促進再生。理想的組織交聯劑應該在材料植入體內后能夠展現出緩慢降解的能力，滿足細胞浸潤的需求。同時，應該具備生物活性進一步加速再生進程。那么，如何通過高效且簡單的策略實現對組織交聯，同時滿足上述需求，是目前亟需解決的問題。
在本文中，吳鈺周教授及其團隊提出了一種創新且高效的策略，利用1,1'-硫羰基二咪唑（TCDI）的化學特性，開發了一種新型交互式心臟瓣膜再生材料。這種材料基于TCDI交聯能夠形成可水解的硫脲和硫代碳酸酯鍵，實現了在材料降解過程中能夠逐步釋放硫化（H2S），有效調節免疫微環境，促進組織修復和再生。
Figure. 2 TCDI交聯心臟瓣膜的H2S釋放機制探究
由于心肌的節律性收縮與松弛，心臟瓣膜會持續受到周期性的機械刺激。這就要求瓣膜材料不僅要在靜態條件下表現優異的抗鈣化和抗蛋白黏附的性能，即使在劇烈的循環力學刺激之后，依舊維持良好的性能。因此，研究團隊以TCDI交聯技術為基礎，在脫細胞心臟瓣膜（DHVs）表面構建了一種PEG/PSBMA雙網絡水凝膠。該種策略不僅有效提高了心臟瓣膜的力學強度和穩定性，同時展現出良好的抗疲勞性能，經歷500次循環拉伸測試后依舊展現出優異的抗鈣化和抗蛋白黏附性能。
Figure. 3 PEG/PSBMA的抗鈣化和抗蛋白黏附性能評估
最終，當將該材料植入體內，血液循環中的半胱氨酸等小分子激活材料的H2S釋放和降解，并驅動巨噬細胞向M2表型計劃，促進細胞遷移和組織再生。為了更好模擬心臟瓣膜的體內環境，我們采用腹主動脈移植模型評價該材料的免疫調控和再生能力。從實驗結果能夠看到，植入體內28天后，PEG/PSBMA-DHV有效抑制了瓣膜鈣化、 實現了完整內皮細胞層的重塑并明顯促進了一型膠原的重塑。
Figure. 4 腹主動脈移植四周后的整體性能評價
總言而之，該研究利用TCDI作為交聯劑，解決了非共價交聯劑在穩定性和力學強度方面的不足，同時也克服了不可降解的共價交聯劑可能導致的細胞浸潤和組織再生受阻的問題。其所具備的H2S釋放能力也賦予PEG/PSBMA-DHV調節免疫反應的能力，有效地誘導巨噬細胞向具有抗炎和促進組織再生的表型轉變。通過這種創新的方法，PEG/PSBMA-DHV在心臟瓣膜的內皮化、細胞化和組織重塑方面展現出了卓越的潛力，為心臟瓣膜的修復和再生提供了一種有效的解決方案。
上述研究成果近期于Nature Communications期刊在線發表，“Facile engineering of interactive double network hydrogels for heart valve regeneration” (DOI: 10.1038/s41467-024-51773-0)。華中科技大學化學與化工學院吳鈺周教授和華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院董念國教授、史嘉瑋教授為本文通訊作者，2022級博士研究生李金生和附屬協和醫院喬韡華為論文第一作者，華中科技大學為唯一通訊單位。
